遗传复杂性与生活习惯的深渊
多基因疾病是一个非常有趣和复杂的遗传学领域，涉及多个基因。
单基因疾病是由单个基因突变导致疾病，而多基因疾病则不同，它涉及许多基因变异，这些基因变异相互影响，共同导致疾病的发生。
本页详细介绍了全基因组关联分析（GWAS）、单核苷酸多态性（SNP）、关联分析和孟德尔随机化等先进的遗传学研究技术，重点介绍了高血压和糖尿病等与生活方式有关的疾病。
了解多基因疾病
多基因疾病的常见例子包括心血管疾病、糖尿病、肥胖症、抑郁症和精神分裂症等。
这些疾病之所以被认为是多基因疾病，是因为它们同时受到遗传因素和环境因素的影响。
遗传因素也是由许多基因的累积效应造成的，这与单基因疾病不同。
与生活方式有关的疾病：高血压和糖尿病
【高血压】
高高血压是动脉血压持续偏高的一种慢性病。它是心脏病发作和中风等心血管疾病的主要风险因素。
- 遗传因素
- 环境因素
许多基因位点与高血压有关。这些基因位点包括调节肾钠处理、血管张力和肾素-血管紧张素系统等生理过程的基因。
高盐饮食、缺乏运动和压力等生活方式因素对罹患高血压的风险有很大影响。
【糖尿病】
糖尿病，尤其是2型糖尿病，是一种代谢性疾病，其特点是胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足导致的高血糖状态。
- 遗传因素
- 环境因素
目前已发现几种影响胰岛素分泌和葡萄糖代谢的基因变异。这些基因通常涉及胰腺β细胞功能和胰岛素传导路径。
饮食习惯、肥胖和缺乏运动是导致2型糖尿病的重要环境因素。
单核苷酸多态性（SNP）
【什么是SNP？】
单核苷酸多态性（SNP）是基因内最常见的遗传变异形式，是指组成DNA的单个碱基（A、T、C、G）在基因组特定位置上的差异。人类基因组包含约30亿个DNA碱基对，其中已知的SNP约有1000万个。这些变异是个体间遗传多样性的重要组成部分。
- ●检测SNP的方法
- ①DNA测序
- ②基因分型芯片
- ●SNP数据库
- ①dbSNP
- ②1000基因组项目
检测SNP的技术发展迅速。常见的方法包括。
下一代测序（NGS）技术用于快速准确地检测大型基因组中的SNP。
利用靶向特定SNP的芯片技术一次性检测大量SNP。这些这些芯片成本效益高，适用于大规模群体研究。
检测到的SNP会在数据库中登记。典型的数据库包括以下几种。
由NCBI提供的SNP数据库，包含数百万SNP的信息。
该项目全面覆盖人类遗传多样性，公布从全球不同人群收集的SNP数据。
【SNP的分类】
根据SNP所在位置的基因功能，SNP可分为以下几类。
- ①编码区SNP
- 同义SNP（Synonymous SNP）
- 非同义SNP（Nonsynonymous SNP）
- ②非编码区SNP
不影响基因编码的氨基酸序列的突变。编码氨基酸序列的三个碱基（密码子）可编码20种不同的氨基酸。因此，编码一种氨基酸的碱基组合可能不止一种。例如，密码子GAA和GAG都编码谷氨酸。但是，即使第三个碱基从A突变为G，编码的氨基酸仍然相同。因此，编码的氨基酸序列没有差异。
改变基因编码的氨基酸序列的突变。非同义SNP又可分为错义突变（基因编码的氨基酸变为另一种氨基酸）和无义突变（氨基酸变为终止密码子，并最终位于所编码氨基酸序列的中间）。
位于调节基因表达位置和时间的区域（启动子和增强子）和内含子区域的突变。
它们会影响基因剪接和转录的效率。
【SNP的功能性后果】
SNP对基因和蛋白质功能有各种影响。这些影响包括以下几个方面。
- ①基因表达调控
- ②改变蛋白质功能
- ③剪接改变
位于调控区域的SNP可通过与转录因子结合或改变染色质结构来改变基因的表达水平。
非同义SNP可通过改变蛋白质的氨基酸序列来影响其功能和稳定性。
位于内含子和外显子界面的SNP可改变剪接模式。
【SNP研究与应用】
- ①疾病关联研究
- GWAS
- 疾病风险预测
- 功能研究
- ②个性化医疗
- ③进化和群体遗传学
利用SNP确定与疾病相关的遗传变异的研究。通过发现特定SNP与疾病之间的关联，可以阐明这些疾病的致病机制和风险因素。下一节将详细介绍GWAS。
如果已知某个SNP的存在会增加患某种疾病的风险，例如全球基因组分析系统(GWAS)的结果，则可以用它来评估个人的风险。
通过研究特定SNP的差异是如何影响基因的功能，可将这些信息用于研究，加深对疾病病理的理解，阐明发病机制。
SNP信息可用于为个别病人选择最合适的治疗方法或药物。例如，涉及药物代谢的基因中的SNP可帮助确定每个病人的适当用药剂量，因为它们会影响药物的疗效和副作用。
它们还可以影响风险评估，预测多基因疾病的进展。
SNP数据可用于研究不同种群之间的遗传多样性。
这可以揭示人类进化、迁移模式和种群之间的遗传关系。
全基因组关联分析（GWAS）
全基因组关联分析是对与特定疾病或特征相关的SNP进行全基因组扫描。通过比较患病者和未患病者的基因组，可以找出导致疾病风险的基因变异。
全球基因组分析从大型队列（人群）中收集 DNA样本，并利用高通量基因分型技术分析数十万到数百万个 SNP。
因此，许多与高血压和糖尿病相关的风险基因位点已被全球基因组研究发现。虽然这些经基因组学分析确定的基因位点对疾病的影响都很小，但它们的聚集有助于多基因疾病的发生。
连锁分析
连锁分析是一种通过研究家族内标记基因（SNP）的遗传模式来绘制遗传图谱，从而确定致病基因的方法。
- ●原理
- ●应用
在减数分裂过程中，当精子和卵子产生时，同源染色体之间会发生基因重组。
物理上相近的基因重组频率低于相距较远的基因，因此更倾向于共同遗传。
根据这些频率，可以估算出基因之间的距离，并绘制出遗传图谱。
由此，可以找到距离较近（有较高的共同遗传倾向）的标记基因，从而缩小致病基因的范围，最终确定致病基因。
连锁分析主要用于单基因疾病，但也可用于确定导致多基因性状的基因组区域。然而，由于分析的复杂性，对于遗传形式复杂的疾病，如多基因疾病，其效果不如GWAS。
孟德尔随机化
孟德尔随机化是一种利用遗传变异（SNP）来推断观察性研究中风险因素与疾病之间因果关系的技术。
- ●概念
- ●应用
在调查药物效果等情况下，可将患者随机分配到药物治疗组或非药物治疗组，从而推断出药物与治疗结果之间的因果关系。
然而，多基因疾病既受环境因素影响，也受遗传因素影响，因此很难研究特定风险因素与疾病之间的因果关系。 因此，可以利用基因从亲代到子代的随机分布来估计风险因素与疾病之间的因果关系。
这模拟了临床试验中的随机分配过程。
它有助于澄清观察性研究中发现的关联是否是因果关系。
例如，考虑高体重指数（BMI）是糖尿病病因的因果推论。首先，首先找到一个与糖尿病无关但与BMI相关的基因（SNP）
通过评估带有该基因的比例和患有糖尿病的比例，可以估算出因果关系。
综合方法
现代研究将SNP分析、GWAS、关联分析和孟德尔随机化相结合，以全面了解多基因疾病。
这些综合方法有助于阐明疾病的基因结构，并确定潜在的治疗目标。 这样做的目的是针对病因靶点，而不是对症治疗。
结论
高血压和糖尿病等与生活方式相关的疾病、多基因疾病代表了遗传与环境之间复杂的相互作用。
SNP分析、GWAS、关联分析和孟德尔随机化等先进的遗传研究技术是揭示这种复杂性的有力工具。 从分子水平上了解这些疾病，为基于个体基因构成的个性化医疗打开了大门。
探索多基因疾病的深层原因有助于我们了解人类健康和疾病的惊人复杂性，并强调了在遗传学和环境因素方面继续研究和创新的必要性。